с

На фото: Максим Холин Фото: Умная страна/Алексей Щербаков

«Умная Страна» (УС): Максим, скажите, пожалуйста, современная наука знает, что такое старость?

Максим Холин (МХ): Если совсем просто посмотреть на это явление, то это болезнь. Синдром, приводящий к снижению защитных сил организма, его разрушению, повышению рисков заболеваний и смерти — чего мы все хотели бы «отключить», избежать, обратить вспять.

Считается, например, что старение естественно. Рак и понос тоже естественны, но это никого не останавливает в попытках их лечить. Ещё все думают, что старению одинаково подвержены все. Но от того, что болезнью больны все, она не перестает быть болезнью! Если вдруг все подхватят ОРВИ и настанет мировая эпидемия, никому же в голову не придёт сказать, что ОРВИ теперь болеют все, поэтому давайте объявим, что это не болезнь, и никого лечить не будем!

Дальше мы уже попадаем в юридические дебри: Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), насколько я знаю, не даёт определения болезни, а вот в США такое определение есть, и старение под него вполне подходит.

В России имеется Федеральный закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 N 323-ФЗ, где в ст. 2 дано определение заболевания: «… возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма». Старение к этому определению подходит идеально!

То, что старение ещё не признано заболеванием — только недоразумение, и это создает проблемы. Вот недавно в США признали болезнью ожирение, и это здорово помогает людям в общении со страховыми компаниями при оплате лечения ожирения, формирует правильное отношение к нему в обществе и у врачей как к заболеванию, которое можно и нужно лечить. Поэтому официальное признание старения заболеванием тоже было бы крайне полезно!

УС: Но вот так сходу осознать это трудно…

МХ: Люди оказались слишком антропоцентричны и невнимательны к природе. Отнюдь не всё со временем происходит так, как мы привыкли: стареем, болеем, умираем. В 1990-х годах появился первый научный труд о пренебрежимом старении – о том, что не все животные стареют так, как мы думаем.

На фото: голый африканский землекоп

Сначала появились сведения об одном таком млекопитающем, голом африканском землекопе. Сейчас это животное интенсивно изучается, как новая модель старения. Например, в МГУ их уже целая колония – голых землекопов. Буквально месяц назад компания Calico, созданная Google, опубликовала статью, в которой на большой выборке подтвердила, что кривая смертности у них по сути горизонтальная линия! То есть вероятность умереть у голого землекопа не меняется с возрастом, условно они всегда молодые.

УС: Но ведь всё равно они могут умереть от каких-нибудь случайностей?

МХ: Конечно, и в том числе от рака и других болезней, характерных для пожилых людей. Разница в том, что возможность подхватить их у голого землекопа с возрастом не меняется. Ведь человека в молодости тоже может хватить инсульт или инфаркт, просто риск этого небольшой.

Затем понемногу стали появляться поразительные сведения о других животных. Оказалось, вероятность умереть у некоторых с возрастом даже падает — например, у слоновых черепах. Они дорастают до таких размеров, что у них становится всё меньше проблем в жизни.

Есть нестареющие моллюски; живущая очень долго, если не вечно, медуза; доживающая до четырёх сотен лет, а может быть и больше, полярная акула; ночница Брандта – маленькая летучая мышь, которая по сорок пять лет живёт у нас в России.

(Крохотная медуза Turritopsis nutricula величиной полсантиметра из Карибского моря обладает уникальной способностью при неблагоприятных условиях возвращаться в детство - превращаться в прикреплённого полипа. А при хороших условиях она снова становится медузой. То есть теоретически живёт вечно.

Двухметровый хлыст толщиной около сантиметра в руках гидробиолога Сяохун Ван - на самом деле стеклянная губка Monorhapis chuni. Когда в 1986 году её извлекли с глубины 1110 метров в Южно-Китайском море, она как раз праздновала юбилей... 11 000 лет. 

Полярная акула достигает длины 7 метров и живёт около 500 лет. Половая зрелость у неё наступает всего-то в 150 лет.

Касатка Granny (Бабуля) родилась за год до гибели Титаника, то есть в 1911 году. А последний раз её видели 12 октября 2016 года. Точно известно, что две её товарки по стаду, обитающему у берегов Калифорнии, прожили 85 (Ocean Sun) и 98 лет (Lummy).

В 2005 году в Сибири поймали окольцованную ночницу Брандта Mvotis brandtii, на кольцн было выбито: 1964 год. - УС)

Совершенно разные звери, оказалось, выгодно отличаются от нас с точки зрения нарастания с возрастом риска смерти. У кого-то настройки такие, у кого-то другие. Получается, старение не является общим законом природы. В связи с этим мы очень заинтересовались вопросом, а что, собственно, вызывает старение? Как миллиарды очень быстрых молекулярных событий в живом организме регулируют продолжительность жизни, которая может длиться больше 80 лет?

Сначала, разумеется, происходит развитие, но с определённого возраста у человека вырисовывается чуть ли не баллистическая траектория повышения рисков заболеваний, которая неуклонно нарастает и, в конце концов, приводит к болезням и смерти. График представляет собой так называемую кривую Гомперца – начиная примерно с сорокалетнего возраста каждые восемь лет риск смерти для человека удваивается!

И оказалось, ответ на этот вопрос можно найти с помощью методов, которые давно применяются в физике. В результате развития технологий мы сейчас просто переполнены биологическими данными – их много и они дешевеют, убыстряются и становятся всё более точными. Появился целый пласт информации, в котором стало интересно разобраться. 

Благодаря моему партнёру, научному директору Gero, заведующему лабораторией моделирования биологических систем легендарного Физтеха Петру Федичеву – без преувеличения скажу, одному из ярчайших физиков современности – и собранному нами  коллективу, в который вошли его научный руководитель и его студенты, а также физики, медицинские химики и биоинформатики из других заведений – три поколения собрались в нашей компании – нам удалось построить первую в мире численную модель старения!

В практическом смысле она стала нашим уникальным инструментом для анализа биологических сигналов от поиска корреляций к установлению причин и следствий и, наконец, определению регуляторов  старения.

Научное описание этой математической модели было частично опубликовано в реферируемых международных научных журналах и легло в основу нашего ноу-хау, позволяющего находить в разных биологических данных мишени, на которые нужно воздействовать. Ну, и искать маркеры, показатели биологического возраста организма, потому что если занимаешься старением человека, тебе нужен надёжный показатель, «градусник», показывающий, работает ли твой метод. Иначе придётся ждать много  лет, прежде чем понять, что что-то сработало против старения!

Параллельно в мировой науке недавно были проведены, можно сказать, прорывные эксперименты по омоложению и продлению жизни мышей. Обычно мыши живут два-три года и умирают от рака груди. Сейчас с помощью генетической модификации удалось продлить жизнь мышам больше чем вдвое! А путём ограничения калорий в питании – на порядка 30%.

УС: Как это представить себе более наглядно?

МХ: Ставится эксперимент. Одни мышки едят, сколько хотят, а другие потребляют на 20 – 30% меньше калорий, и примерно настолько же продлевается их здоровая жизнь и с ней максимальная продолжительность жизни.

Примерно того же можно добиться при помощи терапии – например, лекарство рапамицин, применяемое против отторжения чужеродных органов при трансплантации, продлевает жизнь самкам мышей на 14%, даже если они получают этот препарат в пожилом возрасте. Да уже есть десятки исследований на тему, что разные медицинские препараты продлевают жизнь разным животным!

В связи с этим приобретает большое значение давно существующий в биологической науке термин «биологический возраст», характеризующий риски смерти, которые нарастают. И он является как раз тем маркером, против которого имело бы смысл делать интервенцию, разрабатывать лекарства, которые будут биологический возраст снижать. Но в медицине этого термина пока нет.

Медицина пока не воспринимает биологический возраст как состояние, которое нужно лечить. Хотя подвижки в этом направлении идут. Недавно Американское агентство по лекарственным препаратам Federal Drug Administration (FDA) одобрило исследование метформина – лекарства от диабета – именно как препарата, замедляющего старение. И это большой прорыв: лучшим учёным мира пришлось обосновывать FDA необходимость проведения такого исследования.

 Диабетики, по статистике живущие меньше здоровых людей, на метформине живут статистически значимо дольше здоровых! Это интересный феномен, и его следует проверить: метформин работает только на диабетиках или на здоровых людях тоже? Причём маркером было выбрано следующее: если у человека имеется возрастное заболевание, давайте проследим, как скоро у него на фоне приема метформина появится второе. Идея была доказать, что метформин удлиняет этот период.

И если всё получится, то это послужит доказательством того, что лекарство действует на фундаментальный механизм, на что-то более глубинное, а не на конкретное заболевание. Есть версия, что на старение. Потому что вторая возрастная болезнь может быть любой. Главное, оттянуть её появление. Таким образом, мы приходим ко второму сенсационному выводу, что старение можно модифицировать.

УС: То есть организм может даже приобрести внешние признаки более молодого индивидуума?

МХ: Да, да. В 2014 году удивительные результаты показал эксперимент по терапевтическому парабиозу: кровеносные системы старой и молодой мыши сшили вместе, и у старой мыши выявились многие изменения в организме, которые обобщённо и по-простонародному можно назвать омоложением. Журнал Science признал такие опыты одним из 10 главных достижений науки 2014 года: На самом деле удивительно, что это сделали только в 2014 году, а не десятилетия назад!

УС: По каким же признакам был сделан такой вывод?

МХ: Сразу по нескольким параметрам. Например, улучшался нейрогенез – процесс образования нейронов, улучшались когнитивные свойства: мышь стала быстрее находить то, что старая мышь ищет дольше.

УС: Стала соображать лучше?

МХ: Да, возвращалась к параметрам более молодого организма. А сейчас параллельно проводятся как минимум два исследования с переливанием молодой крови. Плазму студентов Стенфордского универитета переливают пожилым людям с болезнью Альцгеймера в компании Alkahest (довольно быстро после начала экспериментов половину этой компании за 50 млн. долларов купила крупная фармацевтическая корпорация).

А компания Ambrosia, поддержанная Питером Тилем, основателем PayPal, предлагает всем желающим участвовать в так называемом exploratory study: человек возрастом за тридцать платит 8000 долларов, и за это ему делают несколько курсов переливания гарантированно молодой плазмы и берут огромную панель биомаркеров для исследований. Пока нигде не опубликованы результаты, есть только неформальные комментарии, выступления на лекциях и статьи в прессе, которые сообщают об улучшении функциональной активности и показателей биомаркеров просто от использования молодой крови.

Так что молодая плазма крови, видимо, станет первым поколением терапии против старения. Хотя у неё есть непренебрежимый процент побочных эффектов – иммунного ответа, и он может быть разной тяжести, и есть риски инфекций, всё-таки это чужая кровь.

УС: То есть, вы считаете, всё-таки можно «отмотать магнитофонную плёнку жизни» назад? А насколько?

МХ: Это пока не понятно. Потому что наверняка есть вещи, которые «отмотать» невозможно. А какие-то — можно. И вот когда мы получили свой физико-математический инструмент для анализа биологических сигналов, учитывая, что наш инструмент универсальный, мы стали выбирать, с какими сигналами нам бы лучше работать? И мы выбрали белки, циркулирующие в плазме крови, потому что работать с ними проще.

Потому что кровь – она в организме везде, во всех органах, частях и системах, и даже если причина старения заключается не в крови, то она наверняка передаёт этот сигнал! И если ты этот сигнал перехватил, то какая-то часть работы сделана. А возможно, и вся работа!

УС: Но если перекрыть кровяной канал старения, эволюция разве не может пойти в обход и ударить с другой стороны?

МХ: У эволюции скорее всего нет «давления», чтобы обязательно быстро найти другой способ убить индивидуума. За сколько она подберёт этот способ? За миллиард лет? Ну, мы за это время придумаем чего-то ещё.

УС: Да уж, наверное, придётся подождать!

МХ: Раз вероятность смерти у человека удваивается каждые восемь лет, мы хотели найти образцы крови, которые люди сдавали бы несколько раз с интервалом примерно в восемь лет на протяжении жизни. И такой биобанк удалось найти в Англии – там несколько сотен человек  порядка пятнадцати лет сдавали кровь, и она сохранилась.

А потом в США сделали протеомику – провели анализ, как менялась концентрация в их крови белков – порядка 1200 белков у каждого человека – как эти белки менялись  с течением времени, и в результате получили выгрузку и проанализировали с помощью нашей математической модели.

В сухом остатке мы получили список мишеней, которые нам нужно добавлять или убирать из плазмы крови для того, чтобы получить желаемый эффект, а именно уменьшить биовозраст, «отмотать» его, как вы говорите, назад, как магнитофонную плёнку.

УС: И что же это за мишени?

МХ: Мы пока исследуем их в мышах и видим, что блокирование некоторых белков из нашего списка приводит к уменьшению биологического возраста, то есть содержит признаки омоложения.

УС: Что за лишние белки? То есть, с возрастом в организме как бы мусор накапливается?

МХ: Некорректное слово. Для чего-то эти белки всё же организму нужны. Только с возрастом их доля в крови становится выше. Либо их ликвидируется меньше, либо вырабатывается больше. И если мы их количество уменьшим, то они будут продолжать делать то, что и делали, просто с другой, более ранней возрастной точки.

УС: И как вы планируете от них избавляться?

МХ: Тут есть несколько вариантов. Можно сделать лекарство, таблетку или препарат для инъекций, который будет блокировать нужный белок или вызывать его деградацию. Но разработка такого препарата займёт десяток лет и потребует сотню миллионов долларов.

К тому же, его придется предлагать сравнительно здоровым по медицинским меркам людям — ведь в медицине пока нет диагноза «старость». Пока у стареющего человека нет рака и Альцгеймера, медицина считает его здоровым, и это существенно увеличивает требования к токсичности и безопасности препарата.

УС: Скажут, вы травите здорового человека чуждыми химическими веществами?

МХ: Необходимость приёма внутрь потребуется очень серьёзно обосновать. Когда ты борешься за дополнительный месяц жизни терминального ракового больного – это одно, там пониженные требования к безопасности, он всё равно умрёт от рака, и если ты выбил ему ещё несколько месяцев жизни, пусть даже на фоне страшных побочных явлений, это считается в индустрии приемлемым, потому что у него нет выбора. А когда ты пытаешься что-то предложить людям, у которых впереди ещё десятки лет жизни, твой препарат должен быть невероятно безопасен, и это превращается в огромные сроки доклинических и клинических испытаний, в огромные деньги и огромные риски, и в том числе коммерческие.

Но учитывая, что наши белки циркулируют в крови, есть другой способ, более простой и безопасный – отфильтровывать кровь с помощью медицинского устройства. У человека забирается кровь, отделяется плазма, прогоняется через колонку и возвращается обратно в тело. А внутри колонки – специальные вещества-байндеры, к которым «прилепляются» именно те белки, концентрацию которых мы хотим снизить. Эта технология афереза, сорбции существует уже давно, недавно праздновалось её столетие.

С её помощью, например, удаляют из крови повышенный холестерин — аферезные клиники есть по всему миру, и в том числе у нас. Зарегистрировать аферезное устройство, которое будет удалять нужные белки, получить разрешение на его клинические испытания можно куда быстрее, чем при разработке лекарства, которое пациент принимает внутрь.

УС: Сколько у вас вообще было доклинических испытаний на животных?

МХ: Сначала мы проверили саму возможность «управления» процессом старения на червях-нематодах. Обычно они живут порядка 21 дня, но в университете Арканзаса работает чемпион мира по продлению жизни всему на свете – профессор Роберт Шмуклер Рис: с помощью генетической модификации он смог продлить жизнь нематодам в 10 (десять!) раз. Это один из ведущих специалистов в мире по нематодам, понимающий все аспекты лабораторной работы с ними, и результаты, выходящие из его лаборатории, всегда очень качественные.

Мы проверили с помощью нашей модели эффекты нескольких сотен медицинских препаратов, зарегистрированных в США, и выбрали 6 кандидатов в «лекарство против старения», из которых 5 действительно продлили жизнь червям в лаборатории Риса, некоторым на целых 35% — это один из лучших результатов в мире, достигнутый с помощью лекарств.

УС:  Немножко поподробнее расскажите, как вы это делали?

МХ: Смотрели транскриптомы (наборы транскриптов — молекул, показывающих, какие гены активны в организме – прим. ред.) разных живых червей, потом транскриптомы людей, болеющих раком, изучали, как они меняются под влиянием разных препаратов. Одновременно у нас были данные образцов крови англичанок разного возраста. Применяя нашу «математику», мы совместили эти разные «миры» и отобрали лекарства, которые сдвигают организм к более «молодому» состоянию — этот эффект подтвердился на нематодах, которые в результате приема таких лекарств стали дольше жить.

Потом мы стали думать, каким методом будет удобнее регулировать уровень нужных белков в крови в ходе эксперимента. И у нас появилась мысль: а что, если для начала мы не будем удалять белки, а попробуем воздействовать на них антителами? Сейчас буквально для каждого белка можно заказать у химиков синтез антитела – в маленьких количествах, для исследований. Мы заказали антитела и проверили, будут ли они работать  – в зарубежной лаборатории, вкололи эти антитела мышам и изучали, как изменился их биологический возраст.

Были контрольные группы: часть мышей получала рапамицин или его аналог эверолимус, часть – ничего не получала, пустышку. И мы увидели, что некоторые из выбранных нами антител действительно сработали – уменьшили биовозраст мышей. Теперь собираемся провести в одной из ведущих мировых лабораторий расширенные испытания, в ходе которых изучим не только изменение биовозраста, но и другие параметры, имеющие клиническое значение.

УС: А природа не может чем-нибудь неприятным ответить на изъятие белков?

МХ: Во-первых, мы собираемся работать в пределах биологической нормы – люди спокойно живут и с низкими содержаниями в крови этих белков. Во-вторых, невозможно быть более больным и прожить дольше. Если блокировка определённых белков увеличивает здоровую продолжительность жизни мышей, то есть высокая вероятность того, что и с людьми произойдёт то же самое. Хотя точку в вопросе поставят только клинические испытания. Пока у нас есть все основания предполагать, что мы скорее поможем людям.

УС: Но 100% гарантии не даёте?

МХ: Действительно бывают случаи, когда после успешных испытаний на животных на людях вдруг что-то проявляется негативно. То есть становится понятно, что на людей препараты действуют немного по-другому. Но такие случаи единичны.

Если бы мы работали с генами – могли что-нибудь там неудачно «сломать» и вызвать нежелательные мутации. Или если бы блокировали белки антителами – тогда как минимум возникает вопрос об иммунном ответе на антитело со стороны организма. Или если бы вливали молодую плазму –  это всё-таки чужая кровь, в ней может быть инфекция. Мы тоже имеем дело с плазмой, но ничего не вводим внутрь организма, а только убираем «лишнее» — но конечно, как в любой терапии, нас ждут полноценные доклинические и клинические испытания.

УС: И какой же должен быть положительный эффект от вашей белковой терапии старения?

МХ:  В идеале мы должны получить омоложение по всем или многим параметрам, увеличение здоровой продолжительности жизни, и как результат — общей продолжительности жизни.

Но сейчас о конкретном эффекте терапии пока рано говорить. Если смотреть разные параметры человеческого организма, меняющиеся с возрастом, то максимальную статистическую значимость показывают давление, плотность костей, сила сжатия кисти и т.д.

Многие из таких параметров медицина ещё долго не признает болезнями. Например, скорость узнавания пар предметов:  в быту с этим можно столкнуться, пытаясь подобрать парные носки.

УС: Ну, это, наверное, для совсем старых…

МХ: А вот ничего подобного! Примерно с сорокалетнего возраста этот параметр начинает так драматично расти и становится настолько статистически значимым, что из нескольких сотен параметров вышел в топы! Многих наших учёных возрастом «за сорок» это серьёзно напрягло: мозг, можно сказать, их единственный рабочий инструмент, и если они начинают тратить больше времени на такой пустяк, что же происходит со всем остальным?!

Тест этот простой и хорошо показывает, в каком состоянии находится человек. Или, к примеру, мышечная сила – у экспериментаторов она называется grip strength – мышь заставляют висеть и считают время, которое она провисит. Сила кистевого сжатия – тоже хороший показатель. Кроме того, мы рассчитываем, что человек станет умнее своих сверстников, его мышцы – сильнее, метаболизм ускорится – он перестанет набирать с возрастом лишнюю массу, что тоже серьёзная проблема старения.

УС: Сколько же может стоить ваша колонка или вся процедура?

МХ: Мы постараемся сделать цену доступной. Ведь кроме чисто коммерческих, у нас очень сильные гуманитарные мотивы. Мы хотим, чтобы этим воспользовались наши родители, близкие, друзья, мы сами, все люди, которые желают контролировать свою жизнь, а не безропотно плыть по течению в направлении болезней, дряхлости и смерти.

Мы считаем, что старение – это не то, с чем должно мириться человечество в ХХI веке, а победа над ним является осуществимой инженерной задачей. Хорошо было бы в итоге сделать всё вообще бесплатно для конечного пользователя! Но начнётся всё, скорее всего, с платных клиник, которые занимаются антистарением и превентивной медициной.

Уверен, что, в конце концов, мы придём к схеме, которая сейчас принята в развитых странах по некоторым заболеваниям: например, человек не может претендовать на оплату лечения онкологического заболевания, если вовремя не проходил скрининг. Когда умные плательщики типа государства и страховых компаний поймут, что мы увеличиваем здоровую продолжительность жизни и это выгодно всем, они начнут награждать тех, кто решился на нашу процедуру: это гораздо выгоднее и эффективнее, чем лечить каждое конкретное возрастное заболевание. Если ты согласился на такую интервенцию, у тебя отодвигается срок, когда могут возникнуть рак, Альцгеймер, инсульт – всё, что дорого лечить.

Ты либо проходишь эту процедуру, «молодеешь», и тогда для тебя страховка станет дешевле, а государство или страховая компания продолжат заботиться о тебе на прежних условиях, так как ты ответственно подходишь к своему здоровью, либо не делаешь этого – тогда это уже твой собственный выбор и, если что, ты сам платишь за всё или платишь дороже, когда наступят болезни. Тогда мы будем продавать медизделия или лицензии таким институциональным покупателям.

УС: Когда ваше устройство может выйти «в люди»?

МХ: Находясь внутри этой индустрии, мы понимаем, что старение, скорее всего, будет побеждено через 10 - 20 лет и без нас. Но мы поставили себе задачу снизить этот срок  до нескольких лет. 

В «забеге» сейчас участвуют самые умные и богатые люди, и компании современности — один из мировых фармацевтических гигантов Novartis, компания Calico (а возглавляет её Артур Левинсон — глава совета директоров Apple), компания Nestle активно собирает клинические данные о старении, в компанию Unity, организованную одним из ведущих в мире биотехнологий венчурным фондом Arch Venture Partners, вложили деньги основатель Amazon Джефф Безос и венчурный фонд Рокфеллеров Venrock, и так далее.

Пётр Федичев, заведующий лабораторией Моделирования биологических систем МФТИ и научный директор компании Gero на конференции Undoing Aging 15 - 17 марта 2018 года в Берлине.

Но наша задача — сделать это максимально быстро, используя свой уникальный подход: применение алгоритмов физики для анализа биологических сигналов и возможность сделать первое поколение терапий в виде медицинского устройства. Мы хотим стать первыми или одними из первых на этом огромном зарождающемся рынке. Получив отличные результаты первых экспериментов на животных, где в результате нашей терапии снизился биологический возраст мышей, мы в настоящее время активно привлекаем раунд инвестиций для следующего шага.

В России достаточно одного успешного клинического испытания, после чего выдаётся разрешение на применение, в Европе чуть сложнее. То есть, если всё пойдёт, как запланировано, на рынок мы cможем выйти через два-три года, и будем увеличивать число стран, где представлена наша терапия — Россия может стать первой страной в мире с медицинским изделием, уменьшающим биологический возраст и лечащим дефициты здоровья! А потом, конечно, сразу приступим к работе над препаратом, чтобы человеку не надо было лежать на процедуре несколько часов.

Но прямо сейчас мы хотим максимально быстро решить эту проблему хоть каким-то способом, потому что в настоящее время она не решена: более 100 тысяч людей в день погибают от болезней, связанных со старением!  Старение причиняет огромные  страдания человечеству и несёт всё большую угрозу мировой экономике, так что скорейшая победа над ним — одна из главных цивилизационных задач, абсолютно новые возможности для человечества,  потенциально огромный рынок и очень, очень интересное дело.

Интервью взял Алексей Щербаков